Druskininkų rezistencijos ir tremties muziejus įkurtas 1996 m., buvusių tremtinių ir politinių kalinių pastangomis. Pirmosios, vieno kambarėlio ekspozicijos pagrindu tapo 1994 m. tremtinių ir politinių kalinių parengtos partizaninio karo, tremties ir kalinimo lageriuose parodos eksponatai.

Tolesnei muziejaus raidai reikšmingi buvo 1998 m., kai muziejaus patalpos išsiplėtė. Ši plėtra leido įgyvendinti muziejaus kūrėjų viziją ir įkurti tris nuolat veikiančias ekspozicijas: tremties, ginkluotos antisovietinės rezistencijos ir neginkluoto antisovietinio pasipriešinimo. Muziejuje taip pat įrengtas buvusio politinio kalinio, žymaus kultūros veikėjo, rašytojo ir antikinės literatūros vertėjo Antano Dambrausko (1911–1995) memorialinis kambarys.

Ginkluotos antisovietinės rezistencijos ekspozicija atidaryta 1999 m. gegužės 1 d., minint Lietuvos laisvės kovos sąjūdžio penkiasdešimtmetį. Lankytojų čia laukia išsami pažintis su 1944–1953 m. Lietuvoje vykusia organizuota partizanine kova, kuri detaliai atspindėta informaciniuose stenduose su 300 nuotraukų, dokumentų, autentiškų daiktų fragmentų iš Druskininkų apylinkėse atstatytų bunkerių ir kiti įdomūs eksponatai. Ginkluotas pasipriešinimas neaplenkė Druskininkų ir gretimų regionų, iš kurių buvo suformuota Dainavos apygarda. Čia veikė dvi – (Merkio) Kazimieraičio ir Šarūno – rinktinės, kurių teritorijas skyrė Nemunas. Šioms rinktinėms ir šalia Druskininkų esančių kaimų partizanams ekspozicijoje skiriama daugiausia dėmesio. Atskiri stendai pasakoja apie Juozą Vitkų-Kazimieraitį, Adolfą Ramanauską-Vanagą, okupantų budelių aukas, atstatytus bunkerius, moteris partizanes ir ryšininkes.

2001 m. birželio 2 d. atidaryta ekspozicija, skirta Lietuvos gyventojų trėmimams ir kalinimams kalėjimuose ir lageriuose atspindėti. Ekspozicijos projektą parengė ir įgyvendino dizainerė Vida Zamalytė. Ekspozicijoje – medžiaga apie nekaltų žmonių areštus, įkalinimus kalėjimuose ir lageriuose, 1940–1953 m. vykdytus trėmimus į Sibirą. Ekspozicijos pagrindą sudaro surinktos nuotraukos, kurios patalpintos stenduose chronologine tvarka pagal trėmimų metus. Iš nuotraukų susipažįstame su tremtinių darbo, netekčių, poilsio, sporto, kultūrinės veiklos ir kitais gyvenimo epizodais. Taip pat eksponuojami dokumentai, iš lagerių parvežti įvairūs daiktai: suvenyrinės dėžutės, maldaknygės, kryželiai, siuvinėti rankdarbiai.

2005 m. balandžio 10 d. atidaryta neginkluoto antisovietinio pasipriešinimo ekspozicija. Visą sovietinės okupacijos laikotarpį aktyvūs kunigai, vienuoliai, inteligentai pasauliečiai ieškojo būdų, kaip pasipriešinti nutautinimo politikai, išsaugoti savo tikėjimą, dvasines vertybes. Nesitaikstymas su režimu ryškiausiai atsispindėjo spontaniškomis akcijomis, susibūrimais, antisovietinių lapelių, atsišaukimų platinimu, tautinės vėliavos kėlimu. Kūrėsi pogrindinės organizacijos, vienas po kito buvo leidžiami pogrindiniai antisovietiniai leidiniai. Vienas tokių – 1972 m. pradėta leisti „Lietuvos Katalikų Bažnyčios Kronika“, kuri nenutrūkstamai ėjo iki pat 1989 m., buvo paplitusi ne tik visoje Lietuvos teritorijoje, bet pasiekė laisvąjį vakarų pasaulį ir perdavė žinią apie sovietų vykdomas represijas. Prie „Lietuvos Katalikų Bažnyčios Kronikos“ leidybos ir platinimo prisidėjo ne vienas druskininkietis. Apie neginkluotą pietų Lietuvos žmonių pasipriešinimą okupantui pasakoja stenduose eksponuojamos nuotraukos, autentiški daiktai.

Muziejaus fonduose sukaupta apie 2000 eksponatų: fotografijų, dokumentų, laiškų, periodinės spaudos, daiktų.

2017 m. Druskininkų rezistencijos ir tremties muziejus tapo Lietuvos gyventojų genocido ir rezistencijos tyrimo centro Okupacijų ir laisvės kovų muziejaus padaliniu.

Druskininkų rezistencijos ir tremties muziejus vykdo aktyvią švietėjišką veiklą: vedamos ekskursijos, edukacijos, minimos svarbios istorinės datos, organizuojami renginiai, susitikimai su tremtiniais. Taip pat veikia pirmasis Lietuvoje partizaninio karo tematika įkurtas turistinis maršrutas „Partizanų takais“.